成骨不全的分类介绍有哪些

成骨不全（OI）是一种以骨脆性增加为典型特征的单基因遗传性骨病，多在儿童时期发病，目前在罕见病中最为多见，主要特征为轻微创伤导致的反复骨折、蓝巩膜、关节过伸、牙本质发育不全、脊柱侧弯或长骨进行性畸形等，其中频繁的脆性骨折是患者最为重要的临床特征。

影像学表现包括颅骨缝间骨、脊柱多发楔形变、骨皮质菲薄和多处骨骼畸形等。严重的患者可在胎儿或围产期内因严重的胸廓畸形压迫心肺致死，幸存者也常由于多次骨折造成骨骼严重畸形而行走困难，严重影响患者生活质量，给家庭和社会带来沉重的经济负担。

一、成骨不全的分型

OI的表型十分多样，即使同一家族中相同基因的同一位点突变也可能会有不同表型，因此，关于OI的基因型、表现型关联性研究有重要意义。

1978年Sillence等曾根据其临床表现提出了经典的四种分型：Ⅰ型最为多见，症状也最轻，有蓝巩膜，但常无骨骼畸形，Ⅱ型为宫内或围产期致死型，Ⅳ型是非致死型中最常见的类型，可无蓝巩膜，常由于严重多发的婴幼儿期骨折而导致长骨进行性畸形。

而Ⅲ型的骨骼表型介于Ⅰ型和Ⅳ型之间，患者常无蓝巩膜和牙质发育不全，少有听力障碍。

2009年，国际骨骼人类遗传学疾病命名组织又（INCDS）将成骨不全分为5型，保留了Sillence提出的传统四型，将Ⅴ型OI增加为新的临床分型，该型具有与Ⅰ—Ⅳ型OI截然不同的临床特点。

除了有反复骨折的表现外，这类患者很大一部分会有创伤后巨大骨痂的形成，桡骨头脱位，骨间膜钙化的影像学表现，在临床上往往表现为巨大包块，肘部屈曲受限及前臂旋前旋后障碍，而少见蓝巩膜和牙本质发育不全。

由于患者病情的严重程度在不同个体的差异极大，成骨不全的诊断和分型主要依靠临床表现与基因诊断的结合。

在过去的十年中，非COL1A1及COL1A2致病基因的发现为胶原相关及骨发育相关的研究提供了有力的支持，有助于提高学者们对正常骨骼发育的认识，并促进骨代谢通路的研究。

对不同表型OI的研究也有助于我们促进OI临床诊断及针对性治疗的探索。目前，越来越多的OI致病基因被逐一发现，这些基因的发现对于骨代谢的研究和骨质疏松药物的开发具有重要的意义。

在中国人群中，我们至今未发现有CRTAP，PPIB，BMP1，SP7，CREB3L1，SPARC和P4HB突变的罕见类型OI。其他罕见基因如IFITM5、SERPINF1、LEPRE1、SERPINH1、FKBP10、WNT1、TMEM38B、CREB3L1、PLS3、PLOD2、SEC24D和XYLT1也均少有报道。

研究对临床诊断的成骨不全并排除了COL1A1和COL1A2突变的23个患者进行全面的临床表型评估和基因突变检测，拟运用靶向二代测序技术，筛查先证者的已知OI相关基因的外显子，寻找可能的致病突变,随后再运用Sanger测序法在先证者及其所有家系成员和250例健康人群中进行验证。

并分析基因与表型的关系，试图建立国人罕见OI类型致病基因突变谱和表型谱，为临床确诊和开展遗传咨询，产前诊断和干预提供重要依据，同时对于OI患者的用药进行监测，观察治疗效果和不良反应，为罕见类型OI患者的治疗提供依据和参考。

二、成骨不全的临床表现

COL1A1和COL1A2这两个基因的突变表型基本都在Sillence描述的四种分型之内。蓝巩膜、牙本质发育不全、听力障碍及关节松弛是最为多见的几个骨骼外表型。

蓝巩膜的出现是由于巩膜过度透明，而内衬出蓝色眼脉络膜，但这种表型往往出现在由COL1A1或COL1A2突变导致的显性OI患者中，且巩膜的颜色可能随年龄增大而变浅。超过半数的OI患者涉及牙本质发育不全，包括易脱落，易磨损，颜色异常（质黄或脆性乳白牙）。

听力障碍多为混合型，随年龄呈渐进性发展，然而青年中以传导性听力障碍更为多见。关节松弛也是一个常见的特征，发生率可以达到高达66％-70％。

心血管疾病在OI患者中也较为常见，主要表现为瓣膜疾病，房颤和心力衰竭。而非COL1A1和COL1A2突变导致的罕见类型的OI表型则往往更为特殊，骨骼病变也更加严重。

例如由IFITM5突变所致的Ⅴ型OI会伴有巨大骨痂的形成，骨间膜钙化和桡骨小头半脱位等表现；由FKBP10和PLOD2基因突变所致的OI可能会有关节挛缩的表现；由P4HB突变所致的OI又会有颅缝早闭，突眼，眼睑裂下斜，甚至脑积水的表现。

通过回顾Pubmed数据库的文献以及OMIM数据库的总结，整理出了目前已发现的OI相关基因类型以及其除了反复骨折、骨骼畸形、蓝巩膜、牙本质发育不全和关节过伸等典型OI症状外的一些特殊表型。

三、成骨不全的内科治疗进展

目前，国内对于OI治疗的可选药物仅包括双膦酸盐类药物(bisphosphonates，BP)、特立帕肽（Teriparatide，TPD）、降钙素、维生素D和钙片。

其中双膦酸盐类是治疗OI的主要药物，它能够选择性的高亲和的与骨骼表面的羟基磷灰石结合，通过影响破骨细胞皱褶缘和微骨架的形成，从而有效抑制破骨细胞释放酸性溶解酶，达到抑制骨吸收，增加骨密度的效果。

根据侧链是否有氮原子，双膦酸盐药物又分为含氮类和非含氮类两种，前者能够作用于甲羟戊酸通路，使法尼基焦磷酸酯合成减少，从而破坏破骨细胞的活性和功能，而后者则能够在破骨细胞内代谢为有细胞毒性的ATP类似物，破坏破骨细胞的能量代谢，从而达到抑制破骨功能的作用。

在国内外开展的多个大样本OI患者的双膦酸盐治疗研究中，均观察到双膦酸盐可安全有效的减少骨折事件的发生，增加骨密度，改善骨骼微结构，并在少部分儿童患者中观察到了压缩椎体重塑的现象。

目前临床上已上市了三代BPs，第一代双膦酸盐类药物以依替膦酸钠为代表，目前已很少应用；第二代双膦酸盐以氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠为代表；第三代（也是最新的一代）双膦酸盐药物则以阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸钠为代表。

研究表明，对于成人OI患者，每周口服阿仑膦酸70mg与每年静脉滴注1次唑来膦酸（5mg）的治疗效果无明显差异，而Saraff等的研究也证实了同样是静脉滴注，第三代的唑来膦酸和第二代的帕米膦酸二钠在增加腰椎骨密度，降低骨折风险方面没有显著差异。

然而不同基因型的OI对双膦酸盐的疗效有明显差异。有研究表明，由SERPINFl基因突变和由WNT1基因突变导致的两种常染色体隐性遗传的OI患者对双膦酸盐的疗效均欠佳，可见基因型的鉴定对患者的治疗和预后也有着重要的意义。

但上述结论都只是小样本调查，由于OI属于罕见病，非COL1A1及COL1A2致病的患者更为少见，尚且还有少数未能查出基因型的患者。基因型与双膦酸盐疗效的关系还需进行更深远的研究。

特立帕肽为甲状旁腺素N端1-34片段，小剂量、间断的给予特立帕肽可促进成骨细胞的生成，增加成骨细胞的活性。目前在国内主要用于绝经后妇女和老年性骨质疏松症的治疗。

已有小样本研究证实，特立帕肽能够显著增加Ⅰ型成年OI患者的骨密度。但目前尚没有关于在儿童OI患者使用特立帕肽治疗的评估报告，因为研究表明儿童应用特立帕肽可能存在致瘤风险。

国外已有报道关于儿童OI患者接受地诺单抗（denosumab）治疗的研究。地诺单抗是人源性RANKL的IgG2单克隆抗体，能够作用于调节破骨细胞活性与增殖的OPG/RANK/RANKL通路，抑制RANKL和RANK结合，有效降低破骨活性，从而增加骨密度。

报道证实，地诺单抗不仅对于COL1A1及COL1A2突变的OI患者有较好的疗效，对于双膦酸盐治疗效果欠佳的SERPINFl突变患者也有显著的效果。

其他尚有骨硬化素单抗（Sclerostin-Ab）和转化生长因子-β单抗（TGFβ-Ab）等新药有望为OI的内科治疗提供更多选择，但这些药物目前尚在临床研究阶段，其安全性和有效性还有待进行深入的研究。

四、四种罕见类型OI的基因型及致病机制

目前，对于WNT1、TMEM38B、P4HB和PLS3突变导致的OI报道均不及百人，且已发现的致病位点也屈指可数。我们发现，P4HB基因是其中目前最为罕见的OI类型，而WNT1基因则发现较多。

国内的大样本研究也证实了SERPINF160和WNT1是目前发现的最为常见的隐性OI致病基因，但国外大样本研究却发现SERPINF1和CRTAP是隐性OI最常见的致病基因，这可能与人种差异及研究样本量少等因素有关。

WNT1基因编码无翅型MMTV整合位点家族成员1（wingless-typeMMTVintegrationsitefamilymember1），是细胞内运输和激活蛋白分泌所必需的一种分泌的糖蛋白。

成骨细胞谱系中诱导典型WNT信号传导的低密度脂蛋白相关受体蛋白5（lowdensitylipoproteinreceptor-relatedprotein5，LRP5）的配体之一，其主要通过激活LRP5介导的β-连环蛋白信号传导来调节成骨细胞的分化和成熟。

以骨质疏松伴假神经胶质瘤综合征（osteoporosis-pseudogliomasyndrome）（MIM259770）、骨硬化（sclerosteosis）（MIM269500）和VanBuchem病（MIM239100）（弥漫性骨皮质增生症）为例，以上疾病皆由Wnt通路中的基因突变导致，且表现出各种显著的骨骼异常，证明Wnt信号通路在骨代谢调控中的具有重要作用。