肺纤维化的形成机制(肺纤维化形成原因)

肺纤维化（PF）是一种慢性、进行性和破坏性的间质性肺病，属于纤维增殖性疾病范畴，其特征常见于普通型间质性肺炎（UIP）的影像学和组织病理学模式。今天我们来看一下几种与PF形成有关的机制。

1.免疫学与PF

在肺脏的损伤、炎症和修复3个阶段中，任何1项或多项进程的失调，均可造成PF的发生。3个阶段主要是指：第1阶段，有害刺激或损伤出现，肺成纤维细胞被激活，分泌大量的细胞外基质（ECM）；第2阶段，细胞内核转录因子（NF-κB）和促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路被激活，从而促进细胞因子的大量产生。细胞因子通过自分泌和旁分泌效应，介导包括巨噬细胞在内的炎症细胞向受刺激部位移动，刺激成纤维细胞增殖与分化，分泌多种细胞因子如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素-1（IL-1）等；第3阶段，肺成纤维细胞继续被激活，大量细胞外基质进一步增多，肺组织炎症和ECM沉积加重，PF形成。

2.细胞因子

比如有肿瘤坏死因子（TNF-α），TNF-α被认为是一种多效性的细胞免疫防御因子，是临床上检验PF的重要指标之一。TNF-α介导PF发生发展的主要机制有：（1）可促进炎症细胞的聚集。在PF早期，巨噬细胞聚集、合成和释放大量TNF-α。TNF-α能刺激化学趋化分子和黏附分子大量增加，形成炎症细胞浸润。因此，TNF-α又被称为早期反应因子。（2）可与IL-1发挥协同作用，促进中性粒细胞的激活和聚集，调节PF早期的炎症反应。（3）能促进肺成纤维细胞的增殖，对胶原的合成和分泌有推动作用。（4）能激活NF-κB和MAPK通路，调节基因转录，促进TGF-β、白细胞介素-6（IL-6）和IL-1等多种细胞因子的表达。（5）可与肺泡上皮细胞表面的膜受体结合，促进肺泡上皮细胞的坏死、脱屑和再生过程，加速PF的发生和发展。

再比如有血小板衍生因子（PDGF），在正常生理状态下，PDGF主要储存在血小板中；肺组织发生纤维化时，肺泡巨噬细胞、上皮细胞和激活的血小板将分泌大量的PDGF。PDGF激活后作用于肺成纤维细胞，能促进其增殖、迁移和集聚，参与调节ECM的合成和沉积，从而促进PF的形成和发展，因此，PDGF被称为成纤维细胞增殖的获能因子。

3.氧化应激（OS）

OS引起PF发生的作用机制主要是通过以下几种途径：（1）导致肺泡上皮细胞（ACE）损伤并坏死。ACE的持续损伤与改变是PF的表征之一。正常状态下，肺上皮细胞具有抗氧化作用，活性氧的刺激可触发上皮细胞凋亡，从而避免细胞坏死引起的炎症反应。而浓度过高的活性氧使上皮细胞的氧化能力超过了抗氧化能力，导致损伤坏死，最终形成PF。（2）诱导肺上皮细胞凋亡。活性氧自由基（ROS）可通过直接激活死亡受体来诱导ACE凋亡，也可通过激活线粒体凋亡途径和内质网应激凋亡途径，刺激ACE的过度凋亡。（3）导致肺组织中蛋白酶／抗蛋白酶（MMPs／TIMPs）失去平衡。（4）调控IL-1、TNF-α、PDGF和TGF-β等细胞因子的表达。（5）ROS能促进上皮间质转化。

【参考文献】郭玉娟,李瑞,颜天华.肺纤维化的相关机制及研究进展[J].西北药学杂志,2020,35(04):624-629.